Показання для застосування хіміотерапевтичних засобів. Синтетичні хіміотерапевтичні засоби. Цитотоксини та татргетна терапія

Хіміотерапія - це етіотропне лікування інфекційних захворювань або злоякісних пухлин, яке полягає у вибірковому (селективному) придушенні життєздатності збудників інфекції або пухлинних клітин хіміотерапевтичними засобами. Вибірковість дії хіміотерапевтичного препарату полягає в тому, що такий лікарський засіб є токсичним для мікробів і при цьому суттєво не торкається клітин організму-господаря.

7.1. Антимікробні хіміотерапевтичні препарати

Антимікробні хіміотерапевтичні препарати – це лікарські засоби, які застосовують для вибіркового придушення росту та розмноження мікробів, що є причиною інфекційного захворювання, а також (рідко та обережно!) для профілактики інфекцій. До хіміотерапевтичних препаратів пред'являється ціла низка вимог: в ідеалі вони повинні мати хорошу терапевтичну ефективність і мінімальну токсичність для людини, не викликати побічних ефектів, мати достатній спектр антимікробної активності, інгібувати багато видів патогенних мікроорганізмів. Вони повинні зберігати стабільність при широких діапазонах рН, що уможливлює їх пероральне застосування, і при цьому мати високий відсоток біодоступності (здатність проникнення в кровоносне русло і тканини), мати оптимальний період напіввиведення, не повинні викликати стійкість мікроорганізмів до застосовуваних препаратів. Хіміотерапевтичні препарати, що існують в даний час, не повністю відповідають цим

вимог. Сучасна хіміотерапія займається постійним удосконаленням наявних препаратів та створенням нових. В даний час відомі тисячі хімічних сполук, Що мають антимікробну активність, але лише деякі з них придатні для застосування в якості хіміотерапевтичних засобів. До антимікробних хіміотерапевтичних засобів відносять такі:

Антибіотики (здатні впливати лише на клітинні форми мікроорганізмів, також відомі протипухлинні антибіотики);

Синтетичні антимікробні хіміотерапевтичні препарати різної хімічної будови (серед них є препарати, які діють лише на клітинні мікроорганізми або лише на віруси).

Антимікробні хіміотерапевтичні препарати прийнято поділяти за спектром їхньої активності. Спектр дії визначається тим, на які мікроби діє лікарський засіб. Серед хіміотерапевтичних препаратів, що діють на клітинні форми мікроорганізмів, розрізняють антибактеріальні, протигрибкові та протипротозойні. Антибактеріальні, у свою чергу, прийнято поділяти на препарати вузького та широкого спектра дії. Вузьким спектром володіють препарати, що діють відносно невеликої кількості різновидів або грампозитивних, або грамнегативних бактерій, широкий спектр мають препарати, що впливають на достатньо велика кількістьвидів представників обох груп бактерій

Особливу групу складають противірусніхіміопрепарати (див. Розділ 7.6). Крім того, існують деякі антимікробні хіміотерапевтичні лікарські засоби, які мають також протипухлинну активність.

За типом дії на клітинні мішені чутливих мікроорганізмів (морфологічні структури або окремі ланки метаболізму) розрізняють мікробостатичні та мікробоцидні хіміопрепарати.

Мікробоцидні антибіотики незворотно зв'язуються та пошкоджують клітинні мішені, спричиняючи загибель чутливих мікроорганізмів. Хіміопрепарати зі статичною дією інгібують ріст та розмноження мікробних клітин, проте при

видалення антибіотика життєдіяльність збудників відновлюється. При лікуванні мікробостатичними препаратами захисні сили організму повинні остаточно впоратися з тимчасово ослабленими мікроорганізмами. Залежно від об'єкта тип дії називають бактеріо-, фунгі-, протозоостатичним або відповідно бактеріо-, фунгі- та протозооцидним.

7.1.1. Антибіотики

Той факт, що одні мікроорганізми можуть якимось чином затримувати зростання інших, був відомий давно, проте хімічна природа антагонізму між мікробами тривалий час була неясна.

У 1928-1929 pp. А. Флемінг відкрив штам цвілевого гриба пеніцилу (Penicillium notatum),що виділяє хімічну речовину, яка затримує зростання стафілокока. Речовина була названа пеніциліном, проте лише в 1940 р. Х. Флорі та Е. Чейн змогли отримати стабільний препарат очищеного пеніциліну – перший антибіотик, який знайшов широке застосування у клініці. У 1945 р. А. Флемінг, Х. Флорі та Е. Чейн були удостоєні Нобелівської премії. У нашій країні великий внесок у вчення про антибіотиків зробили З.В. Єрмольєва та Г.Ф. Гаузі.

Сам термін «антибіотик» (від грец. anti, bios- Проти життя) був запропонований С. Ваксманом в 1942 р. для позначення природних речовин, що продукуються мікроорганізмами та в низьких концентраціях антагоністичних зростання інших бактерій.

Антибіотики - це хіміотерапевтичні препарати з хімічних сполук біологічного походження (природні), а також їх напівсинтетичні похідні та синтетичні аналоги, які в низьких концентраціях мають вибіркову пошкоджуючу або згубну дію на мікроорганізми та пухлини.

Класифікація антибіотиків за хімічною структурою

Антибіотики мають різну хімічну будову, і за цією ознакою їх поділяють на класи. Численні препарати антибіотиків, що належать до одного класу, мають подібний механізм та тип дії, їм властиві схожі побічні ефекти. За спектром дії при збереженні характерних для класу закономірностей різні препарати, особливо поколінь, нерідко мають відмінності.

Основні класи антибіотиків:

β-лактами (пеніциліни, цефалоспорини, карбапенеми, монобактами);

Глікопептиди;

Ліпопептиди;

Аміноглікозиди;

Тетрацикліни (і гліцилцикліни);

Макроліди (та азаліди);

Лінкозаміди;

Хлорамфенікол/левоміцетин;

Рифаміцини;

поліпептиди;

Полієни;

Різні антибіотики (фузидієва кислота, фузафунжин, стрептограміни та ін.).

Джерела отримання природних та напівсинтетичних антибіотиків

Основними продуцентами природних антибіотиків є мікроорганізми, які, перебуваючи у своїй природному середовищі(в основному в ґрунті), синтезують антибіотики як засіб боротьби за виживання. Клітини рослин і тварин також можуть виробляти різноманітні хімічні речовини з селективною антимікробною дією (наприклад, фітонциди, антимікробні пептиди та ін), проте широкого застосування в медицині як продуценти антибіотиків вони не отримали.

Таким чином, основними джерелами отримання природних та напівсинтетичних антибіотиків стали:

Плісняві гриби - синтезують природні β-лактами (гриби роду) Cephalosporiumі Penicillium)та фузидієву кислоту;

Актиноміцети (особливо стрептоміцети) - бактерії, що гілкуються, синтезують більшість природних антибіотиків (80%);

Типові бактерії, наприклад бацили, псевдомонади, продукують бацитрацин, поліміксини та інші речовини, що мають антибактеріальні властивості.

Способи отримання антибіотиків

Основні способи отримання антибіотиків:

Біологічний синтез (використовують для отримання природних антибіотиків). В умовах спеціалізованих виробництв

культивують мікроби-продуценти, які виділяють антибіотики у процесі своєї життєдіяльності;

Біосинтез із наступними хімічними модифікаціями (застосовують для створення напівсинтетичних антибіотиків). Спочатку шляхом біосинтезу одержують природний антибіотик, а потім його молекулу змінюють шляхом хімічних модифікацій, наприклад, приєднують певні радикали, в результаті чого покращуються антимікробні та фармакологічні властивості препарату;

Хімічний синтез (застосовують для отримання синтетичних аналогів природних антибіотиків). Це речовини, які мають таку ж структуру, як і природний антибіотик, але їх молекули хімічно синтезовані.

β -Лактами.Клас антибіотиків, що включають значну кількість природних та напівсинтетичних сполук, характерною рисою яких є наявність β-лактамного кільця, при руйнуванні якого препарати втрачають свою активність; пеніциліни мають у своєму складі 5-члені, а цефалоспорини 6-члені сполуки. Тип дії – бактерицидний. Антибіотики цього класу поділяють на пеніциліни, цефалоспорини, карбапенеми та монобактами.

Пеніциліни.Виділяють природні (отримані з грибів) та напівсинтетичні пеніциліни. Природний препарат бензилпеніцилін(пеніцилін G) та його солі (калієва та натрієва) - активний проти грампозитивних бактерій, проте має багато недоліків: швидко виводиться з організму, руйнується в кислому середовищішлунка, інактивується пеніциліназами - бактеріальними ферментами, що руйнують β-лактамне кільце. Напівсинтетичні пеніциліни, отримані шляхом приєднання до основи природного пеніциліну - 6-амінопеніциланової кислоти - різних радикалів, мають переваги перед природним препаратом, у тому числі широкий спектр дії.

Депо-препарат(біцилін), діє близько 4 тижнів (створює депо в м'язах), застосовується для лікування сифілісу, профілактики рецидивів ревматизму та інших стрептококових інфекцій, пневмококових пневмоній. Використовується для лікування менінгококових інфекцій, гонореї.

Кислотостійкі(феноксиметилпеніцилін), для перорального прийому.

Пеніцилінзостійкі(метицилін, оксацилін), на відміну від природного пеніциліну, антибіотики цієї групи стійкі до дії пеніцилінази. Ефективні щодо пеніцилінрезистентних стафілококів, а також щодо S. pyogenes.Використовуються для лікування стафілококових інфекцій, включаючи абсцеси, пневмонії, ендокардити та септицемію.

Широкого спектру(ампіцилін, амоксицилін). Активність подібна до бензилпеніциліну, але активні щодо грамнегативних аеробних бактерій: кишкових паличок, сальмонел, шигел, гемофільних паличок.

Антисиньогнійні(препарати діляться на 2 групи: карбоксипеніциліни та уреїдопеніциліни):

Карбоксипеніциліни (карбеніцилін, тікарцилін, піпероцилін). Активні щодо багатьох грампозитивних та грамнегативних бактерій: нейссерій, більшості штамів протею та інших ентеробактерій. Особливе значення має активність щодо Pseudomonas aeruginosa;

Уреїдопеніциліни (піперацилін, азлоцилін). Застосовуються для лікування інфекцій, викликаних Pseudomonas aeruginosa, активність проти якої у 4-8 разів вища, ніж у карбеніциліну; та інших грамнегативних бактерій, включаючи неспороутворюючі анаероби.

Комбіновані(Амоксицилін + клавуланова кислота, ампіцилін + сульбактам). До складу цих препаратів включено інгібіториферментів - β -лактамаз(клавуланова кислота, сульбактам та ін), що містять у своїй молекулі β-лактамне кільце. β-лактамне кільце, зв'язуючись з β-лактамазами, пригнічує їх і таким чином захищає молекулу антибіотика від руйнування. Інгібітори ферментів діють попри всі мікроорганізми, чутливі до ампіциліну, і навіть на неспорообразующие анаероби.

Цефалоспорини.Один із найбільш великих класів антибіотиків. Основним структурним компонентом цієї групи антибіотиків є цефалоспорин С, структурно подібний до пеніциліну.

Загальні властивості цефалоспоринів: виражена бактерицидна дія, низька токсичність, широкий терапевтичний діапа-

зон, що не діють на ентерококи, листерії, метицилінрезистентні стафілококи, викликають перехресну алергію з пеніцилінами у 10% хворих. Спектр дії широкий, але активніші щодо грамнегативних бактерій. За послідовністю впровадження розрізняють 4 покоління (генерації) препаратів, які відрізняються за спектрами активності, стійкості до β-лактамаз і деякими фармакологічними властивостями, тому препарати одного покоління не замінюютьпрепарати іншого покоління, а доповнюють:

1 покоління(цефамезин, цефазолін, цефалотин та ін.) - Активні щодо грампозитивних бактерій та ентеробактерій. Неактивні щодо Pseudomonas aeruginosa. Стійкі до стафілококових β-лактамаз, але руйнуються β-лактамазами грамнегативних бактерій;

2 покоління(цефамандол, цефуроксим, цефаклор та ін.) - по дії на грампозитивні бактерії рівноцінні цефалоспоринам 1-го покоління, але більш активні щодо грамнегативних, більш стійкі до β-лактамаз;

3 покоління(цефотаксим, цефтазидим та ін) - мають особливо високу активність проти грамнегативних бактерій з сімейства Enterobacteriaceae, деякі активні щодо синьогнійної палички. Менш активні щодо грампозитивних бактерій. Високо резистентні до дії β-лактамаз;

4 покоління(цефепім, цефпірон та ін.) – діють на деякі грампозитивні бактерії (активність щодо стафілококів порівнянна з цефалоспоринами 2-го покоління), висока активність щодо деяких грамнегативних бактерій та синьогнійної палички, резистентні до дії β-лактамаз.

Монобактами(азтреонам, тазобактам та ін.)- моноциклічні β-лактами, вузького спектра дії. Дуже активні лише проти грамнегативних бактерій, у тому числі синьогнійної палички та грамнегативних коліформних бактерій. Резистентні до β-лактамаз.

Карбапенеми(іміпенем, меропенем та ін.) -з усіх β-лактамів мають найширший спектр дії за винятком метицилінрезистентних штамів. S. aureusі Enterococcus faecium.Резистентні до β-лактамаз. Карбапенеми- антибіотики резерву,

призначаються при тяжких інфекціях, викликаних множинно стійкими штамами мікроорганізмів, а також при змішаних інфекціях.

Глікопептиди(ванкоміцин та тейкопланін).Активні тільки щодо грампозитивних бактерій, включаючи метицилінрезистентні стафілококи. Не діють на грамнегативні бактерії внаслідок того, що глікопептиди є дуже великими молекулами, які не можуть проникнути через пори грамнегативних бактерій. Токсичні (ототоксичний, нефротоксичний, викликає флебіти).

Використовують при лікуванні важких інфекцій, викликаних стафілококами, стійкими до інших антибіотиків, особливо метицилінрезистентними стафілококами, при алергії до β-лактамів, псевдомембранозного коліту, викликаного Clostridium difficile.

Ліпопептиди(Даптоміцин) -нова група антибіотиків, отриманих зі стрептоміцетів, виявляють бактерицидну активність, у зв'язку з високою частотою побічних ефектів, схвалені лише для лікування ускладнених інфекцій шкіри та м'яких тканин. Мають високу активність щодо грампозитивних бактерій, включаючи полірезистентні стафілококи та ентерококи (стійкі до β-лактамів та глікопептидів).

Аміноглікозиди- З'єднання, до складу молекули яких входять аміносахара. Перший препарат – стрептоміцин – був отриманий у 1943 р. Ваксманом як засіб для лікування туберкульозу. Зараз розрізняють кілька поколінь (генерацій) препаратів: (1) стрептоміцин, канаміцин та ін; (2) гентаміцин; (3) сізоміцин, тобраміцин та ін.Аміноглікозиди мають бактерицидну активність, насамперед щодо грамнегативних аеробних мікроорганізмів, включаючи Pseudomonas aruginosa,а також стафілококів, що діють на деяких найпростіших. Не діють на стрептококи та облігатно-анаеробні мікроорганізми. Використовуються для лікування важких інфекцій, спричинених ентеробактеріями та іншими грамнегативними аеробними мікроорганізмами. Нефро- та ототоксичні.

Тетрацикліни -це сімейство великомолекулярних препаратів, що мають у своєму складі чотири циклічні сполуки. Тип дії – статичний. Мають широкий спектр активності щодо багатьох грампозитивних і грам-

Новою генерацією тетрациклінів є напівсинтетичні аналоги тетрацикліну - глицилцикліни, до яких належить препарат тигециклін.Гліцилцикліни мають більш міцний зв'язок з рибосомами. Тигециклінактивний проти широкого спектру грампозитивних та грамнегативних бактерій, включаючи мультирезистентні, неферментуючі грамнегативні бактерії, такі як Acinetobacter spp.,метицилінрезистентні штами стафілококів, резистентні до ванкоміцину, ентерококи та резистентні до пеніциліну пневмококи. Препарат здатний реагувати з рибосомами бактерій, стійкими до дії природних тетрациклінів. Неактивний щодо P. aeruginosa.

Тетрацикліни не використовуються в педіатричній практиці, так як накопичуються в зубній тканині, що росте («синдром чорних зубів»).

Лінкозаміди(лінкоміцинта його хлорований дериват - кліндаміцин).Спектр активності та механізм дії схожий з макролідами, кліндаміцин високоактивний щодо облігатноанаеробних мікроорганізмів. Бактеріостатичний ефект.

Стрептограміни.Природний антибіотик пристіноміцин отриманий зі стрептоміцету. Комбінація 2 напівсинтетичних дериватів пристиноміцину: хінупристин/дальфопристин, у співвідношенні 3:7 має бактерицидний ефект щодо стафілококів і стрептококів, включаючи штами, резистентні до інших антибіотиків.

1 Синдром «сірої дитини»: левоміцетин метаболізується в печінці, утворюючи глюкуроніди, тому при вродженому дефіциті ферменту глюкуронілтрансферази препарат накопичується в крові в токсичних концентраціях, внаслідок чого виникають сірий коліршкіри, збільшення печінки, біль у серці, набряки, блювання, загальна слабкість.

Поліпептиди(Поліміксини). Спектр антимікробної дії – вузький (грамнегативні бактерії), тип дії – бактерицидний. Дуже токсичні. Застосування - зовнішнє, нині не використовуються.

Полієни(Амфотерицин В, ністатин та ін). Протигрибкові препарати, токсичність яких досить велика, тому застосовуються найчастіше місцево (ністатин), а при системних мікозах – препаратом вибору є амфотерицин В.

7.1.2. Синтетичні антимікробні хіміотерапевтичні препарати

Методами хімічного синтезу цілеспрямовано створено багато антимікробних речовин із виборчою дією, які не зустрічаються в живій природі, але схожі на антибіотики за механізмом, типом та спектром дії.

Вперше синтетичний препарат для лікування сифілісу (сальварсан) синтезував П. Ерліх у 1908 р. на основі органічних

з'єднань миш'яку. У 1935 р. Г. Домагк запропонував пронтозил (червоний стрептоцид) на лікування бактеріальних інфекцій. Чинним початком пронтозилу був сульфаніламід, який вивільнявся при розкладанні пронтозилу в організмі.

З того часу створено багато різновидів антибактеріальних, протигрибкових, протипротозойних синтетичних хіміотерапевтичних. лікарських засобіврізної хімічної будови. В даний час для конструювання нових синтетичних антимікробних лікарських засобів ведеться постійний цілеспрямований пошук мікробів таких білків, які могли б стати новими мішенями, що забезпечують принцип вибірковості дії цих препаратів.

До найбільш значущих груп синтетичних препаратів, що активно застосовуються проти клітинних форм мікроорганізмів, відносяться сульфаніламіди, нітроімідазоли, хінолони/фторхінолони, оксазолідинони, нітрофурани, імідазоли та багато інших (протитуберкульозні, протисифілітичні).

Особливу групу складають синтетичні противірусніпрепарати (див. Розділ 7.6).

Сульфаніламіди.Бактеріостатики мають широкий спектр активності, включаючи стрептококи, нейссерії, гемофільні палички. Основу молекули цих препаратів становить парааміногрупа, тому вони діють як аналоги та конкурентні антагоністи параамінобензойної кислоти (ПАБК), яка необхідна бактеріям для синтезу фолієвої (тетрагідрофолієвої) кислоти – попередника пуринових та піримідинових основ. Роль сульфаніламідів у лікуванні інфекцій у Останнім часомзнизилася, оскільки існує багато стійких штамів, серйозні побічні ефекти та активність сульфаніламідів загалом нижча, ніж у антибіотиків. Єдиним препаратом цієї групи, який продовжує досить широко використовуватися в клінічній практиці, є ко-тримоксазол та його аналоги. Ко-тримоксазол (бактрім, бісептол)- комбінований препарат, що складається з сульфаметоксазолу та триметоприму. Триметоприм блокує синтез фолієвої кислоти, але лише на рівні іншого ферменту. Обидва компоненти діють синергічно, потенціюючи один одного. Діє бактерицидно. Застосовують при інфекціях сечового тракту, спричинених грамнегативними бактеріями.

Хінолони/фторхінолони(налідиксова кислота, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин та ін.) - фторовані похідні 4-хінолон-3 карбонової кислоти. У фторхінолонів спектр – широкий, тип дії – цидний. Фторхінолони високоактивні щодо грамнегативного спектру мікроорганізмів, включаючи ентеробактерії, псевдомонади, хламідії, рикетсії, мікоплазми. Неактивні щодо стрептококів та анаеробів.

Нітроімідазоли(метронідазол, або трихопол). Тип дії – цидний, спектр – анаеробні бактерії та найпростіші (трихомонади, лямблії, дизентерійна амеба). Метронідазол здатний активуватись бактеріальними нітроредуктазами. Активні форми цього препарату здатні розщеплювати ДНК. Особливо активні проти анаеробних бактерій, оскільки вони здатні активувати метронідазол.

Імідазоли(клотримазолта ін) - протигрибкові препарати, що діють на рівні ергостеролів цитоплазматичної мембрани.

Нітрофурани(фуразолідонта ін.). Тип дії – цидний, спектр дії – широкий. Накопичуються у сечі у високих концентраціях. Застосовуються як уросептики на лікування інфекцій сечовивідних шляхів.

Оксазолідинони(лінезолід).Тип дії щодо стафілококів статичний, щодо деяких інших бактерій (у тому числі грамнегативних) – цидний, спектр дії – широкий. Має активність проти широкого спектру грампозитивних бактерій, включаючи метицилінрезистентні стафілококи, пеніцилінрезистентні пневмококи та ванкоміцинрезистентні ентерококи. При тривалому застосуванні може спричиняти пригнічення функцій кровотворення (тромбоцитопенія).

7.2. Механізми дії антимікробних хіміотерапевтичних препаратів, активних щодо клітинних форм мікроорганізмів

Основа здійснення виборчої дії антимікробних хіміотерапевтичних препаратів полягає в тому, що цілі для їх впливу в мікробних клітинах відрізняються від таких у клітинах макроорганізму. Більшість хіміопрепаратів втручаються в метаболізм мікробної клітини, тому особливо активно впливають на мікроорганізми у фазі їх активного росту та розмноження.

За механізмом дії розрізняють такі групи антимікробних хіміопрепаратів: інгібітори синтезу та функцій клітинної стінки бактерій, інгібітори синтезу білка у бактерій, інгібітори синтезу та функцій нуклеїнових кислот, що порушують синтез та функції ЦПМ (табл. 7.1).

Таблиця 7.1.Класифікація антимікробних хіміотерапевтичних препаратів за механізмом дії

7.2.1. Інгібітори синтезу та функцій клітинної стінки бактерій

Найважливішими групами антимікробних препаратів, що вибірково діють на синтез клітинної стінки бактерій, є β-лактами, глікопептиди та ліпопептиди.

Пептидоглікан - основа клітинної стінки бактерій. Синтез попередників пептидоглікану починається в цитоплазмі. Потім вони транспортуються через ЦПМ, де відбувається їхнє об'єднання в глікопептидні ланцюги (цю стадію інгібують глікопептидишляхом зв'язування з D-аланіном). Утворення повноцінного пептидоглікану відбувається на зовнішній поверхні ЦПМ. Цей етап включає процес утворення поперечних зшивок гетерополімерних ланцюгів пептидоглікану і здійснюється за участю білків-ферментів (транспептидаз), які називають пеніцилінзв'язуючими білками (ПСБ), так як саме вони служать мішенню для пеніциліну та інших β-лактамних антибіотиків. Інгібування ПСБ призводить до накопичення в бактеріальній клітині попередників пептидоглікану та запуску системи аутолізу. Внаслідок дії аутолітичних ферментів та збільшення осмотичного тиску цитоплазми відбувається лізис бактеріальної клітини.

Дія ліпопептидівспрямовано не на синтез пептидоглікану, а на формування каналу в клітинній стінці при незворотній сполукі гідрофобної частини молекули ліпопептиду з клітинною мембраною грампозитивних бактерій. Утворення такого каналу призводить до швидкої деполяризації клітинної мембрани через вихід калію і, можливо, інших іонів, що містяться в цитоплазмі, внаслідок чого також настає загибель бактеріальної клітини.

7.2.2. Інгібітори синтезу білка у бактерій

Мішенню для цих препаратів є білоксинтезуючі системи прокаріотів, які мають відмінність від рибосом еукаріотів, що забезпечує селективність дії цих препаратів. Синтез білка - багатоступінчастий процес, де задіяно безліч ферментів та структурних субодиниць. Відомі кілька точокмішеней, на які здатні впливати препарати цієї групи у процесі біосинтезу білка.

Аміноглікозиди, тетрацикліниі оксазолідинонизв'язуються з 30S-субодиницею, блокуючи процес ще до початку синтезу білка. Аміноглікозидинезворотно зв'язуються з 30S-субодиницею рибосом і порушують приєднання до рибосоми тРНК, відбувається утворення дефектних ініціальних комплексів. Тетрацикліниоборотно зв'язуються з 30S-субодиницею рибосом і перешкоджають приєднанню нового аміноацилу тРНК до акцепторного сайту та переміщення тРНК з акцепторного на донорський сайт. Оксазолідинониблокують зв'язування двох субодиниць рибосом в єдиний 70S-комплекс, порушують термінацію та вивільнення пептидного ланцюга.

Макроліди, хлорамфенікол, лінкозаміди та стрептограміниз'єднуються з 50S-субодиницею та інгібують процес елонгації поліпептидних ланцюгів при синтезі білка. Хлорамфеніколі лінкозамідипорушують формування пептиду, що каталізується пептидилтрансферазою, макроліди пригнічують транслокацію пептидил тРНК. Однак ефект цих препаратів бактеріостатичний. Стрептораміни, хінупристин/дальфопристинінгібують синтез білка в синергічній манері, виявляючи бактерицидну дію. Хінупрістінпов'язує 50S-субодиницю і попереджає елонгацію поліпептиду. Дальфопрістінприєднується поруч, змінює конформацію 50S-рибосомальної субодиниці, збільшуючи цим міцність зв'язування з нею хінупристину.

7.2.3. Інгібітори синтезу та функцій нуклеїнових кислот

Декілька класів антимікробних препаратів здатні порушувати синтез та функцію бактеріальних нуклеїнових кислот, що досягається трьома способами: інгібуванням синтезу попередників пуринпіримідинових основ (сульфаніламіди, триметоприм), пригніченням реплікації та функцій ДНК (хінолонини/фторіни) -полімерази (рифаміцини). Здебільшого до цієї групи входять синтетичні препарати, з антибіотиків подібним механізмом дії мають тільки рифаміцини,які приєднуються до РНК-полімерази та блокують синтез мРНК.

Дія фторхінолонівпов'язане з інгібіцією синтезу бактеріальної ДНК шляхом блокування ферменту ДНК-гірази. ДНКгіраза є топоізомеразою ΙΙ, яка забезпечує розплетення молекули ДНК, необхідне її реплікації.

Сульфаніламіди- структурні аналоги ПАБК - можуть конкурентно зв'язуватися та інгібувати фермент, який потрібен для переведення ПАБК у фолієву кислоту - попередник пуринових та піримідинових основ. Ці основи необхідні синтезу нуклеїнових кислот.

7.2.4. Інгібітори синтезу та функцій ЦПМ

Число антибіотиків, що специфічно діють на мембрани бактерій, невелике. Найбільш відомі поліміксини (поліпептиди), до яких чутливі лише грамнегативні бактерії. Поліміксинилізують клітини, ушкоджуючи фосфоліпіди клітинних мембран. Через токсичність їх застосовують лише для лікування місцевих процесів та не вводять парентерально. Нині практично не використовують.

Протигрибкові препарати (антимикотики) ушкоджують ергостероли ЦПМ грибів (полієнові антибіотики) та інгібують один із ключових ферментів біосинтезу ергостеролів (імідазоли).

7.2.5. Побічна дія на мікроорганізми

Застосування антимікробних хіміопрепаратів не тільки чинить на мікроби прямий пригнічуючий або згубний вплив, але і може призвести до формування атипових форм мікробів (наприклад, до утворення L-форм бактерій) та персистуючих форм мікробів. Широке використання антимікробних лікарських засобів призводить також до формування антибіотикозалежності (рідко) та лікарської стійкості – антибіотикорезистентності (досить часто).

7.3. Лікарська стійкість бактерій

Останніми роками значно збільшилася частота виділення мікробних штамів, стійких до дії антибіотиків.

Антибіотикорезистентність – це стійкість мікробів до антимікробних хіміопрепаратів. Бактерії слід вважати резистентними, якщо вони не знешкоджуються такими концентраціями препарату, які реально утворюються в макроорганізмі. Резистентність до антибіотиків може бути природною та набутою.

7.3.1. Природна стійкість

Природна стійкість - вроджена видова ознака мікроорганізму. Вона пов'язана з відсутністю мішені для конкретного антибіотика або його недоступністю. У цьому випадку використання цього антибіотика з лікувальною метою є недоцільним. Деякі види мікробів вихідно стійкі до певних сімейств антибіотиків або внаслідок відсутності відповідної мішені, наприклад, мікоплазми не мають клітинної стінки, тому нечутливі до всіх препаратів, що діють на цьому рівні, або внаслідок бактеріальної непроникності для даного препарату, наприклад грамнегативні мікроби менш проникні для крупномолекулярних. з'єднань, ніж грампозитивні бактерії, тому що їх зовнішня мембрана має вузькі пори.

7.3.2. Набута стійкість

Отримана стійкість характеризується здатністю окремих штамів мікроорганізмів виживати при концентраціях антибіотиків, здатних інгібувати основну частину мікробної популяції цього виду. При подальшому поширенні антибіотикорезистентних штамів можуть стати переважними.

Починаючи з 40-х років XX століття, коли антибіотики стали впроваджуватись у медичну практику, бактерії стали надзвичайно швидко пристосовуватися, поступово формуючи стійкість до всіх нових препаратів. Придбання резистентності – це біологічна закономірність, пов'язана з адаптацією мікроорганізмів до умов довкілля. До хіміопрепаратів можуть адаптуватися як бактерії, а й інші мікроби - від еукаріотичних форм (найпростіші, гриби) до вірусів. Проблема формування та поширення лікарської резистентності мікробів особливо значуща для внутрішньолікарняних інфекцій, що викликаються так званими госпітальними штамами, у яких, як правило, спостерігається множинна стійкість до різних груп антимікробних хіміотерапевтичних препаратів (так звана полірезистентність).

7.3.3. Генетичні основи набутої резистентності

Стійкість до антимікробних препаратів визначається і підтримується генами, що зумовлюють резистентність, та

умовами, що сприяють їхньому поширенню в мікробних популяціях. Ці гени можуть бути локалізовані як у бактеріальній хромосомі, так і в плазмідах, а також можуть входити до складу профагів та мобільних генетичних елементів (транспозонів). Транспозони здійснюють перенесення генів, що зумовлюють резистентність з хромосоми на плазміди та назад, а також перенесення між плазмідами та бактеріофагами.

Виникнення та поширення набутої стійкості до антимікробних препаратів забезпечується генотипічною мінливістю, пов'язаною насамперед із мутаціями. Мутації відбуваються у геномі мікробів незалежно від застосування антибіотика, тобто. сам препарат не впливає на частоту мутацій і не є їх причиною, але є фактором відбору, оскільки в присутності антибіотика відбувається селекція стійких особин, тоді як чутливі гинуть. Далі резистентні клітини дають потомство і можуть передаватися в організм наступного господаря (людини або тварини), формуючи та поширюючи резистентні штами. Передбачається також існування про коселекції, тобто. селективного тиску як антибіотиків, а й інших чинників.

Таким чином, набута лікарська стійкість може виникати та поширюватися в популяції бактерій у результаті:

Мутацій у геномі бактеріальної клітини з наступною селекцією (тобто відбором) мутантів, особливо активно така селекція йде у присутності антибіотиків;

Перенесення трансмісивних плазмід резистентності (R-плазмід). При цьому деякі плазміди можуть передаватися між бактеріями різних видів, тому одні і ті ж гени резистентності можна зустріти у бактерій, таксономічно далеких один від одного (наприклад, одна і та ж плазміда може бути у грамнегативних бактерій, у гонококу, резистентного до пеніциліну, і у гемофільної палички, резистентної до ампіциліну);

Перенесення транспозонів, що несуть гени резистентності. Транспозони можуть мігрувати з хромосоми на плазміду та назад, а також з плазміди на іншу плазміду. Таким чином, далі гени резистентності можуть передаватися дочірнім клітинам або при передачі плазмід іншим бактеріям реципієнтам;

Експресії генних касет інтегронами. Інтегрони - це генетичні елементи, які містять ген інтегрази, специфічний сайт інтеграції і поруч з ним промотор, що надає їм здатність інтегрувати в себе мобільні генні касети (наприклад, що містять гени резистентності) і експресувати наявні в них безпромоторні гени.

7.3.4. Реалізація набутої стійкості

Для здійснення своєї антимікробної дії препарат повинен залишатися активним, пройти крізь оболонки мікробної клітини і потім зв'язатися з внутрішньоклітинними мішенями. Однак внаслідок придбання мікроорганізмом генів резистентності деякі властивості бактеріальної клітини змінюються таким чином, що дія препарату не може бути виконана.

Найчастіше стійкість реалізується такими способами:

Відбувається зміна структури мішеней, чутливих до дії антибіотиків (модифікація мішені). Ферментмішень може бути змінений, що його функції не порушуються, але здатність зв'язуватися з хіміопрепаратом (афінність) різко знижується чи може бути включений обхідний шлях метаболізму, тобто. в клітині активується інший фермент, який не схильний до дії даного препарату. Наприклад, зміна структури ПСБ (транспептидази) призводить до виникнення резистентності до β-лактамів, зміна структури рибосом – до аміноглікозидів та макролідів, зміна структури ДНК-гіраз – до фторхінолонів, РНК-синтетаз – до рифампіцину.

Виникає недоступність мішені за рахунок зниження проникності клітинних мембран або еффлюкс-механізму - системи активного енергозалежного викиду антибіотика з клітинних мембран, що найчастіше виявляється при дії малих доз препарату (наприклад, синтез специфічних білків у зовнішній мембрані клітинної стінки бактерій може забезпечити вільний вихід тетрациклу клітини у зовнішнє середовище).

Набуває здатність до інактивації препарату бактеріальними ферментами (ензиматична інактивація антибіотиків). Деякі бактерії здатні продукувати спеціальні

ферменти, що зумовлюють виникнення резистентності. Такі ферменти можуть руйнувати активний центр антибіотика, наприклад, β-лактамази руйнують β-лактамні антибіотики з утворенням неактивних сполук. Або ферменти можуть модифікувати антибактеріальні препарати шляхом додавання нових хімічних груп, що веде до втрати активності антибіотика - аміноглікозидаденілтрансферази, хлорамфеніколацетилтрансферази та ін. (Таким чином інактивуються аміноглікозиди, макроліди, лінкозаміди). Гени, що кодують ці ферменти, широко поширені серед бактерій, частіше зустрічаються у складі плазмід, транспозонів та генних касет. Для боротьби з інактивуючою дією β-лактамаз використовують речовини-інгібітори (наприклад, клавуланову кислоту, сульбактам, тазобактам).

Попередити розвиток антибіотикорезистентності у бактерій практично неможливо, але необхідно використовувати антимікробні препарати таким чином, щоб знизити селективну дію антибіотиків, що сприяє підвищенню стабільності геному резистентних штамів та не сприяти розвитку та поширенню стійкості.

Стримуванню поширення антибіотикорезистентності сприяє виконання рекомендацій.

До призначення препарату слід встановити збудник інфекції та визначити його чутливість до антимікробних хіміотерапевтичних препаратів (антибіотикограма). З урахуванням результатів антибіотикограми хворому призначають препарат вузького спектра, що має найбільшу активність щодо конкретного збудника, в дозі, що в 2-3 рази перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію. Оскільки починати лікування інфекції потрібно якомога раніше, то поки збудник невідомий, зазвичай призначають препарати ширшого спектра, активні щодо всіх можливих мікробів, що найчастіше викликають цю патологію. Корекцію лікування проводять з урахуванням результатів бактеріологічного дослідження та визначення індивідуальної чутливості конкретного збудника (зазвичай через 2-3 дні). Дози препаратів повинні бути достатніми для того, щоб забезпечити в біологічних рідинах і тканинах мікробостатичні або мікробоцидні концентрації.

Необхідно представляти оптимальну тривалість лікування, оскільки клінічне поліпшення не є підставою для відміни препарату, тому що в організмі можуть зберігатися збудники та може бути рецидивом хвороби. Слід мінімально використовувати антибіотики для профілактики інфекційних захворювань; у процесі лікування через 10-15 днів антибіотикотерапії змінювати антимікробні препарати, особливо в межах одного стаціонару; при важких, загрозливих для життя інфекціях проводити лікування одночасно 2-3 антибіотиками, що поєднуються, з різним молекулярним механізмом дії; застосовувати антибіотики, комбіновані з інгібіторами β-лактамаз; приділяти особливу увагу раціональному застосуванню антибіотиків у таких галузях, як косметологія, стоматологія, ветеринарія, тваринництво тощо; не використовувати у ветеринарії антибіотики, які застосовуються для лікування людей.

Проте останнім часом навіть ці заходи стають менш ефективними через різноманітність генетичних механізмів формування резистентності.

Дуже важливою умовою для правильного виборуАнтимікробним препаратом при лікуванні конкретного пацієнта є результати спеціальних тестів для визначення чутливості збудника інфекції до антибіотиків.

7.4. Визначення чутливості бактерій до антибіотиків

Для визначення чутливості бактерій до антибіотиків (антибіотикограма) зазвичай застосовують:

Методи дифузії в агар. На агаризоване живильне середовище засівають досліджувану чисту культуру мікроба, а потім вносять антибіотики. Зазвичай препарати вносять або спеціальні лунки в агарі (кількісний метод), або поверхні посіву розкладають диски з антибіотиками (метод дисків - якісний метод). Результати враховують через добу за наявністю чи відсутністю зростання мікробів навколо лунок (дисків);

Методи визначення мінімальних інгібуючих (МІК) та бактерицидних (МБК) концентрацій, тобто. мінімальний рівень антибіотика, який дозволяє in vitroзапобігти видимому зростанню мікробів у поживному середовищі або повністю його стерилізує. Це кількісні методи, які дозволя-

ють розрахувати дозу препарату, так як при лікуванні концентрація антибіотика в крові повинна бути значно вищою за МІК для збудника інфекції. Введення адекватних доз препарату необхідне ефективного лікування та профілактики формування стійких мікробів. Існують прискорені способи із застосуванням автоматичних аналізаторів.

Молекулярно-генетичні методи (ПЛР та ін.) дозволяють досліджувати геном мікробів та виявити в ньому гени резистентності.

7.5. Ускладнення антимікробної хіміотерапії з боку макроорганізму

Як будь-які лікарські засоби, практично кожна група антимікробних хіміопрепаратів може побічно впливати на макроорганізм та інші лікарські засоби, що застосовуються у конкретного пацієнта.

До найчастіших ускладнень антимікробної хіміотерапії відносяться:

Дисбіоз (дисбактеріоз). Формування дисбіозу призводить до порушення функцій шлунково-кишкового тракту, розвитку авітамінозу, приєднання вторинної інфекції (кандидоз, псевдомембранозний коліт, спричинений C. difficile та ін.).Попередження цих ускладнень полягає у призначенні по можливості препаратів вузького спектру дії, поєднанні лікування основного захворювання з протигрибковою терапією (ністатин), вітамінотерапією, застосуванням еубіотиків (пре-, про- та синбіотиків) тощо;

Негативний вплив на імунну систему. Найчастіше розвиваються алергічні реакції. Гіперчутливість може виникнути як до самого препарату, так і до продуктів його розпаду, а також до комплексу препарату із сироватковими білками. Алергічні реакції розвиваються приблизно в 10% випадків і виявляються у вигляді висипу, свербежу, кропив'янки, набряку Квінке. Відносно рідко трапляється така важка форма гіперчутливості, як анафілактичний шок. Це ускладнення можуть викликати β-лактами (пеніциліни), рифаміцини та ін. Сульфаніламіди можуть спричинити гіперчутливість уповільненого типу. Попередження ускладнене-

ній полягає у ретельному зборі алергологічного анамнезу та призначенні препаратів відповідно до індивідуальної чутливості пацієнта. Відомо також, що антибіотики мають деяку імунодепресивну властивість і можуть сприяти розвитку вторинного імунодефіциту і послабленню напруженості імунітету. Токсична дія препаратів частіше проявляється при тривалому та систематичному застосуванні антимікробних хіміотерапевтичних препаратів, коли створюються умови для їх накопичення в організмі. Особливо часто такі ускладнення бувають, коли мішенню дії препарату є процеси або структури, близькі за складом або будовою до аналогічних структур клітин макроорганізму. Токсичну дію антимікробних препаратів особливо схильні діти, вагітні, пацієнти з порушенням функцій печінки, нирок. Побічний токсичний вплив може проявлятися як нейротоксичний (глікопептиди та аміноглікозиди мають ототоксичну дію аж до повної втрати слуху за рахунок впливу на слуховий нерв); нефротоксичне (полієни, поліпептиди, аміноглікозиди, макроліди, глікопептиди, сульфаніламіди); загальнотоксична (протигрибкові препарати - полієни, імідазоли); пригнічення кровотворення (тетрацикліни, сульфаніламіди, ліво-міцетин/хлорамфенікол, який містить нітробензен - супресор функції кісткового мозку); тератогенне (аміноглікозиди, тетрацикліни порушують розвиток кісток, хрящів у плода та дітей, формування зубної емалі - коричневе забарвлення зубів, левоміцетин/хлорамфенікол токсичний для новонароджених, у яких ферменти печінки не повністю сформовані (синдром «сірої дитини»), діон на хрящову і сполучну тканини, що розвивається).

Попередження ускладнень полягає у відмові протипоказаних даному пацієнту препаратів, контроль за станом функцій печінки, нирок тощо.

Ендотоксичний шок (терапевтичний) виникає при лікуванні інфекцій, спричинених грамнегативними бактеріями. Введення антибіотиків викликає загибель та руйнування клітин та вивільнення великих кількостей ендотоксину. Це закономірне явище, що супроводжується тимчасовим погіршенням клінічного стану хворого.

Взаємодія з іншими препаратами. Антибіотики можуть сприяти потенціювання дії або інактивації інших препаратів (наприклад, еритроміцин стимулює вироблення ферментів печінки, які починають прискорено метаболізувати лікарські засоби різного призначення).

7.6. Противірусні хіміотерапевтичні препарати

Противірусні хіміопрепарати - це етіотропні препарати, здатні впливати на окремі ланки репродукції тих чи інших вірусів, порушуючи їхню репродукцію в інфікованих клітинах. Деякі препарати мають вірулоцидну властивість.

Як противірусні хіміопрепарати використовуються аналоги нуклеозидів, синтетичні пептиди, аналоги пірофосфату, тіосемікабазонів, синтетичні аміни.

За механізмом дії противірусні хіміопрепарати поділяються на препарати, що порушують процеси проникнення вірусу в клітину та його депротеїнізацію, інгібітори синтезу вірусних нуклеїнових кислот, інгібітори вірусних ферментів.

До препаратів, що інгібують процес проникнення вірусу в клітину та його депротеїнізацію,відносяться:

Синтетичні аміни (амантанін), який специфічно інгібує віруси грипу типу А, порушуючи процес роздягання вірусу, взаємодіючи з матриксним білком;

Штучно синтезовані пептиди, зокрема пептид з 36 амінокислот (енфувіртид), що інгібує процес злиття мембрани клітини та ВІЛ-1 шляхом зміни конформації трансмембранного білка gp41 (див. розділ 17.1.11).

Препарати, що інгібують процес реплікації вірусних нуклеїнових кислот.Інгібітори синтезу вірусних нуклеїнових кислот здебільшого є аналогами нуклеозидів. Деякі з них (йодоксиуридин) можуть діяти як антиметаболіти, вбудовуючись у вірусну нуклеїнову кислоту в процесі її реплікації та таким чином обриваючи подальшу елонгацію ланцюга. Інші препарати діють як інгібітори вірусних полімераз.

Інгібітори вірусних полімераз активні у фосфорильованій формі. Так як інгібітори вірусних полімераз можуть так-

ж інгібувати і клітинні полімерази, перевага надається тим препаратам, які специфічно пригнічують вірусні ферменти. До препаратів, що вибірково діють на вірусну полімеразу, відноситься аналог гуанозину ацикловір. Фосфорилювання ацикловіру найбільш ефективно здійснюється не клітинною кіназою, а вірусною тимідинкіназою, яка є у вірусів простого герпесу І та ІІ типу, щодо яких активний цей препарат.

Інгібітором вірусних полімераз є також аналог тимідину відарабін.

Інгібувати вірусні полімерази можуть і ненуклеозидні похідні, зокрема органічний аналог неорганічного пірофосфату фоскарнет, який, пов'язуючи поліфосфатні групи ДНК-полімерази вірусу, блокує елонгацію молекули ДНК. Активний щодо вірусів гепатиту В, цитомегаловірусів, ВІЛ-1.

Препарати, що інгібують зворотну транскриптазу, розглянуті у розділі 17.1.11.

Препарати, що інгібують процеси формування нових віріонів

1. Похідний тіосемікарбізонів (метисазон) блокує пізні стадії вірусної реплікації, викликаючи утворення неінфекційних вірусних частинок, що несформувалися. Активний щодо вірусу натуральної віспи.

2. Інгібітори вірусних ферментів. До них відносяться синтетичні пептиди, які, проникаючи в активний центр ферменту, пригнічують його активність. До цієї групи препаратів відноситься інгібітор вірусної нейрамінідази вірусів грипу А та В оселтамівір. Внаслідок дії інгібіторів нейрамінідази не відбувається відбрунькування нових віріонів із клітини.

Розвиток ретровіорусів, зокрема ВІЛ, включає розщеплення вірусною протеазою утвореного в процесі трансляції вірусної поліпептиду іРНК на функціонально-активні фрагменти. Інгібіція протеази призводить до формування неінфекційних віріонів. Інгібіторами протеази ретровірусів є препарати ритонавір, індинавір.

До віруліцидних препаратів,які інактивують позаклітинні віріони, належать: оксалін, ефективний проти вірусів грипу, герпесу; алпізарин та ряд інших.

Завдання для самопідготовки (самоконтролю)

A.Антибіотики можуть діяти на:

1. Бактерії.

2. Віруси.

4. Найпростіші.

5. Пріони.

Б.Вкажіть основні групи антибіотиків, які порушують синтез клітинної стінки:

1. Тетрацикліни.

2. β-Лактами.

3. Лінкозаміни.

4. Глікопептиди.

5. Полієни.

B.Вкажіть групи синтетичних мікробних препаратів:

1. Полієни.

2. Сульфаніламіди.

3. Імідазоли.

4. Хінолони.

5. Аміноглікозиди.

р.Вкажіть групи антимікробних препаратів, що порушують біосинтез білка:

1. Оксазолідинони.

2. Тетрацикліни.

3. Аміноглікозиди.

4. Фторхінолони.

5. Карбопінеми.

Д.Ускладнення з боку макроорганізму:

1. Дисбіоз.

2. Ендотоксичний шок.

3. Анафілактичний шок.

4. Порушення кровотворення.

5. Токсична дія на слуховий нерв.

е.У лікарській практиці для лікування інфекційних процесів застосовують комбіновані препарати, що складаються з комбінації амоксицилін + клавулінова кислота та ампіцилін + сумбактам. Поясніть їхню перевагу перед окремими антибіотиками.

Хіміотерапевтичні засоби- лікарські засоби, що вибірково пригнічують в організмі людини розвиток та розмноження збудників інфекційних хвороб та інвазій або пригнічують проліферацію пухлинних клітин або незворотно ушкоджують ці клітини.

Як Х. с. використовують речовини природного походження: антибіотики та деякі алкалоїди, наприклад хінін та еметин, а також синтетичні речовини з різних класів хімічних сполук: сульфаніламіди (див. Сульфаніламідні препарати ), похідні нітрофурану (див. Нітрофурани ), 8-оксихіноліну (див. Оксихіноліну похідні ), нітроімідазолу, амінохіноліну та ін.

У зв'язку з принциповими відмінностями між інфекційним і пухлинним процесами Х. с., що застосовуються для специфічного лікування злоякісних пухлин, виділяють в особливу групу протипухлинних засобів.

Механізм дії різних Х. с. неоднаковий. X. с. можуть впливати на різні елементи клітини мікроорганізму: клітинну стінку, цитоплазматичну мембрану, рибосомальний апарат, що забезпечує внутрішньоклітинний синтез білка, нуклеїнові кислоти та деякі ферменти, що каталізують утворення речовин, необхідних для життєдіяльності клітин. Так, деякі антибіотики (пеніциліни, цефалоспорини, циклосерин) та синтетичні протигрибкові препарати (міконазол, кетоконазол та ін.) порушують синтез клітинної стінки мікроорганізмів. Молекулярну організацію та функції цитоплазматичних мембран порушують поліміксини, деякі протигрибкові антибіотики полієнової структури: амфотерицин В, ністатин, леворин та ін. Синтез білка на рівні рибосом пригнічують антибіотики групи аміноглікозидів, левоміцетин, тетрацикліни. Синтез та функції нуклеїнових кислот у мікроорганізмах порушують рифаміцини, гризеофульвін, етамбутол, хінгамін. Здатні впливати на обмін ДНК деякі противірусні засоби, наприклад, ідоксуридін і відарабін. Ряд Х. с. діє за принципом антиметаболітів. Так, сульфаніламідні препарати є конкурентними антагоністами параамінобензойної кислоти і заміщають її в процесах синтезу фолієвої кислоти,

що бере участь у синтезі пуринів та піримідинів. Механізм дії хлоридину та триметоприму пов'язаний з інгібуванням дигідрофолатредуктази, яка каталізує перетворення фолієвої кислоти на тетрагідрофолієву. Використовувані як Х. с. препарати вісмуту, наприклад, бійохінол, бісмоверол, сполуки сурми, наприклад, солюсурмін та ін., блокують сульфгідрильні групи різних ферментів мікроорганізмів.

При створенні нових Х. с. виходять із таких вимог до них: висока вибірковість антимікробного ефекту в нетоксичних для людини дозах (високий хіміотерапевтичний індекс); повільний розвиток лікарської стійкості мікроорганізмів; збереження високої активності у різних середовищах організму: оптимальні фармакокінетичні властивості (всмоктування, розподіл, виділення), що забезпечують накопичення Х. с. в вогнищах локалізації збудників у кількостях, достатніх для придушення життєдіяльності мікроорганізмів, та ін. У зв'язку з цим більшість існуючих Х. с. має ті чи інші недоліки, які необхідно враховувати у процесі застосування препаратів.

У медичної практикиХ. с. широко використовують для етіотропної терапії хворих на інфекційні хвороби (див. Хіміотерапія ), а також для профілактики інфекцій (див. Хіміопрофілактика ) та санації осіб, які є носіями деяких збудників (хіміосанація).

У процесі застосування Х. с. можуть надавати побічну дію. Усі викликані Х. с. побічні ефекти можна поділити на три групи: 1) алергічні реакції; 2) реакції, зумовлені прямою токсичною дією Х. с.; 3) реакції, пов'язані зі специфічною (антимикробною) дією Х. с.

Подібно до більшості інших лікарських препаратів, X. с. є чужорідними організму людини хімічними сполуками і тому можуть у ролі антигенів. За своїм характером викликані Х. с. алергічні реакції не відрізняються від аналогічних реакцій, що спричиняються будь-якими іншими препаратами. Симптоми цих реакцій характеризуються поліморфізмом від а,

кропив'янки та інших медикаментозних ів до найбільш тяжких анафілактичних реакцій типу ангіоневротичного набряку та анафілактичного а. Подібні ускладнення розвиваються в осіб, сенсибілізованих до того чи іншого препарату. У зв'язку з цим з метою їхнього попередження перед призначенням Х. с. доцільно встановити, чи було в анамнезі будь-яких алергічних реакцій на призначений препарат чи близькі щодо нього структурою препарати, т.к. до речовин подібної хімічної будови зазвичай розвивається перехресна. Наприклад, до всіх препаратів групи пеніциліну, сульфаніламідів і т.д.

Крім специфічної (антимікробної) активності, X. с. мають певну органотропність, що є причиною розвитку побічних ефектів, пов'язаних з їхньою прямою токсичною дією. Такі ефекти типові для окремих препаратів (наприклад, ототоксичність аміноглікозидів, нефротоксичність поліміксинів і т.д.). Ступінь їх вираженості та частота появи багато в чому залежать від дози, шляху введення та тривалості застосування препаратів.

До побічних ефектів даної групи відносяться місцеві реакції, що виникають внаслідок прямого подразнюючого дії препаратів в області їх введення, наприклад асептичні і некрози при внутрішньом'язовому введенні, флебіти - при внутрішньовенному введенні, диспептичні розлади - при прийомі препаратів внутрішньо. До цієї групи ускладнень відносять токсичні ураження окремих органів або систем, наприклад нейротоксичні, гепатотоксичні, нефротоксичні реакції та ін.

Нейротоксичні реакції можуть виявлятися психічними розладами (акрихін, ізоніазид, циклосерин), ураженнями VIII пари черепних нервів (аміноглікозиди, хінін), зорового нерва (хінін, еметин, етамбутол), поліневритами (ізоніазид, циклосерин, полімікс. Нефротоксична дія типова для аміноглікозидів, поліміксинів, сульфаніламідів, амфотерицину В, гризеофульвіну та деяких інших препаратів. Гепатотоксичні властивості мають ізоніазид, сульфаніламіди, рифаміцини, тетрацикліни, амфотерицин В, еритроміцин. Негативний вплив на кровотворення можуть сульфаніламіди, левоміцетин, амфотерицин В, хлоридин. У осіб з вродженою ю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах деякі Х. с. (наприклад, хінін, примахін, сульфаніламіди) можуть викликати гемолітичну анемію.

До побічних ефектів, пов'язаних із антимікробною дією Х.

с., відносяться ы, реакції бактеріолізу, порушення вітамінного балансу та процесів імуногенезу . Ускладнення цієї групи зустрічаються тільки при застосуванні Х. с. і не розвиваються під впливом інших лікарських засобів, що не мають антимікробної дії.

Дисбактеріоз розвивається внаслідок порушення під впливом Х. с. нормальної біологічної рівноваги мікрофлори в організмі. наприклад, при придушенні антибіотиками широкого спектра дії сапрофітної бактеріальної флори створюються умови для надмірного розвитку дріжджоподібних грибків і виникнення кандидамікозу. Такі ускладнення не розвиваються при застосуванні Х. с. з обмеженим спектром антимікробної дії (наприклад, синтетичних протитуберкульозних препаратів - ізоніазиду та ін., протималярійних засобів, гризеофульвіну та інших препаратів).

Реакція бактеріолізу, або ендотоксична реакція (реакція Яриша – Герксгеймера), виникає в результаті швидкої загибелі збудників та виділення з них великої кількості ендотоксинів. Вона проявляється ознобом, лихоманкою, рясним потовиділенням та деякими іншими симптомами, що нагадують прояви ендотоксичного а. Це ускладнення може зустрічатися при ряді інфекцій (черевному е, е, бруцельоз та ін) на початку лікування активними Х. с. у високих дозах.

Причиною вітамінної недостатності при застосуванні Х. с. найчастіше є придушення ними життєдіяльності кишкової мікрофлори, що синтезує ряд вітамінів – рибофлавін, піридоксин та ін. Проте деякі Х. с. можуть викликати гіповітаміноз і за рахунок інших механізмів. Так, ізоніазид порушує утворення піридоксальфосфату і тим самим сприяє розвитку ознак недостатності піридоксину.

В результаті вивчення цього розділу студент повинен:

знати

• класифікації, особливості фармакодинаміки та фармакокінетики, показання до застосування, основні побічні ефекти, протипоказання, форми випуску та способи введення хіміотерапевтичних засобів;
• принципи класифікації, порівняльну характеристикуосновних груп антибіотиків;
• механізми, порівняльну характеристику та спектр дії протимікробних препаратів;
• порівняльну характеристику та механізм дії протитуберкульозних препаратів;
• препарати для лікування та профілактики грипу, герпетичної, цитомегаловірусної інфекції;
• застосування противірусних засобів у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД;
• характеристику та механізми дії препаратів для профілактики та лікування грибкових захворювань;
• характеристики та спрямованість дії основних протипротозойних засобів;
• характеристику препаратів цитостатичної дії; механізм антибластомної дії;
• особливості спектра дії основних груп антибластомних засобів;

вміти

• аналізувати дію хіміотерапевтичних лікарських засобів;
• оцінювати можливості використання лікарських засобів групи для фармакотерапії;
• оцінювати можливість токсичної дії лікарських засобів цієї групи;
• попереджати побічні ефекти лікарських засобів цієї групи;
• визначати типові переваги та недоліки лікарських засобів аналізованої групи;
• обґрунтовувати принципи вибору засобів хіміотерапії та хіміопрофілактики;
• пояснювати можливості та обмеження комбінованого застосування лікарських засобів аналізованої групи;

володіти навичками

• вибору лікарського засобу аналізованої групи за сукупністю його фармакологічних властивостей, механізмів та локалізації дії та можливості заміни препаратом з інших груп;
• вибору певної лікарської форми, дози та шляхи введення препаратів аналізованої групи з урахуванням патологічного стану;
• прогнозування можливої ​​взаємодії лікарських засобів цієї групи при комбінованому застосуванні різних препаратів.

Основні інфекційні захворювання людини спричинені бактеріями, вірусами, грибами чи найпростішими мікроорганізмами. Нерідко збудники хвороб розповсюджуються переносниками інфекцій. Збудники хвороб людини, пов'язаних із мікроорганізмами, представлені на рис. 8.1. Для профілактики та лікування інфекційних хвороб широко використовуються протимікробні засоби,тобто. речовини, які мають згубну дію на мікроорганізми.

Мал. 8.1.

Залежно від низки умов і насамперед від концентрації (дози) протимікробні речовини можуть чинити на мікрофлору бактеріостатичну або бактерицидну дію. Під бактеріостатичним дією мають на увазі здатність речовин затримувати зростання мікроорганізмів, а під бактерицидним – здатність викликати їхню загибель.

Серед іротивомікробних засобів розрізняють:

• антисептичні речовини, що застосовуються для знезараження шкіри, слизових оболонок, опікових і ранових поверхонь і неушкоджених тканин, що стикаються з ними, порожнин тіла (розчин йоду спиртової, мазь Вишневського, діамантовий зелений, перманганат калію, перекис водню, фурацилін, фурацилін, та ін.);
• дезінфікуючі засоби, що застосовуються для впливу на мікроорганізми, що знаходяться в навколишньому середовищі. Їх використовують у приміщеннях, для обробки одягу, предметів догляду за хворими. Дезінфікують виділення інфекційних хворих (гній, мокротиння, сеча, фекалії тощо);
• хіміотерапевтичні засоби, до яких належать такі речовини, які застосовують в основному для на мікроорганізми, що знаходяться в різних органах і тканинах людського організму. На противагу антисептикам та дезінфікуючим речовинам хіміотерапевтичні засоби діють вибірково на мікрофлору та відносно менш токсичні для організму людини.

За спектром дії серед хіміотерапевтичних засобів розрізняють протибактеріальні, протитуберкульозні, протисифілітичні, протипротозойні, протигрибкові та протиглистові препарати.

За джерелами отримання хіміотерапевтичні засоби класифікують на антибіотики (продукти життєдіяльності мікроорганізмів та більш високоорганізованих рослинних та тваринних організмів) та синтетичні засоби.

ХІМІОТЕРАПЕВТИЧНІ
ЗАСОБИ

1. Товарознавча характеристика хіміотерапевтичних засобів
1. Антибіотики

Антибіотики (АБ) - це речовини, вибірково пригнічують життєдіяльність мікроорганізмів, тобто. вони активні лише щодо тих чи інших бактерій, але зберігають життєздатність клітин організму людини.
АБ поділяють на природні (отримані з променистих та пліснявих грибків та окремих бактерій), напівсинтетичні та синтетичні (отримані методом біосинтезу).
В даний час АБ є однією з найчисленніших груп ЛЗ. У Росії її на ринку зареєстровано 30 різних груп АБ, а кількість препаратів їх становить близько 200.
Ця група ЛЗ має деякі особливості чи унікальні якості. По-перше, на відміну багатьох інших лікарських речовин, їх мета перебуває над тканинах людини, а клітині мікроорганізму. По-друге, не можна розглядати АБ однієї групи чи покоління як взаємозамінні. Діючі речовини, що відрізняються навіть на одну молекулу, можуть мати суттєві відмінності у клінічному ефекті. По-третє, активність АБ перестав бути постійної, т.к. мікроорганізми постійно формують стійкість до ліків (резистентність). Антибіотикорезистентні мікроорганізми становлять небезпеку для хворих, тому що для їх знищення потрібні сильніші за дією АБ. По-четверте, більшість АБ мають побічну дію внаслідок токсикоалергічних реакцій, тому їх відносять до списку Б.

Класифікація основних антибіотиків представлена ​​рис. 63.

1. Пеніциліни

Пеніциліни належать до класу бета-лактамних АБ, куди входять ще цефалоспорини, карбапенеми та монобактами. Цей клас АБ займає важливе місце у лікуванні більшості інфекцій, тому їх називають АБ першого вибору.
З природних пеніцилінів застосовуються бензилпеніцилін та феноксиметилпеніцилін. Інші препарати відносяться до напівсинтетичних.
Класифікація пеніцилінів представлена ​​на рис. 64.
Пеніциліни
Природні

Напівсинтетичні

Мал. 64. Класифікація пеніцилінів.

Примітка. Враховуючи значний асортимент АБ, товарознавчі характеристики наведені деякими J1C.

1. Н. Б. Дремова

Бензилпеніцилін (МПН) - випускається у вигляді солей калієвої, натрієвої та новокаїнової (прокаїнової); порошок для ін'єкцій у флак. (Росія, Німеччина та ін. країни.)
Бензатин бензилпеніцилін (МПН) – застосовується для лікування ревматизму, сифілісу, гонореї. Випускається порошок для ін'єкцій. Біцилін-1 (Росія), Екстенцилін (Франція), Ретарпен (Австрія).
У комплексі бензатин бензилпеніцилін, бензилпеніциліну калієва сіль та бензилпеніцилін прокаїн (1:1:1) випускається Біцилін-3; у комплексі бензатин бензилпеніцилін та бензилпеніцилін прокаїн (4:1) - Біцилін-5.
Феноксиметилпеніцилін (МПН) (пеніцилін У-фау) - застосовується при різних запальних процесах, а також для лікування гонореї Випускаються табл., табл. розчин, драже, порошок для приготування суспензії (Росія), сироп, гранулят для приготування суспензії, краплі. Оспен (Словенія), Пеніцилін-фау (Словаччина) та ін.
Ампіцилін (МПН) (у вигляді тригідрату або натрієвої солі)

• АБ широкого спектра дії. Випускаються капе., табл, гранули та порошок для приготування суспензії, сиропу, порошок для ін'єкцій (Росія, Німеччина, Індія та ін країни), Пентрексил (Югославія) та ін.

Оксацилін (МПН) (у вигляді натрієвої солі) – має бактерицидну дію щодо мікроорганізмів, стійких до природних пеніцилінів. Випускаються капе., табл., порошок для ін'єкцій (Росія).
Амоксицилін (МНН) – застосовується при інфекціях дихальних шляхів, сечостатевої системи, для профілактики ендокардиту та ін. Випускаються табл., табл. розтв., краплі, гранули для приготування суспензії (Росія, Німеччина, Югославія та ін. країни), Амосін (Росія) Раноксил (Індія) та ін.
Карбеніцилін (МПН) – випускається у вигляді динатрієвої солі, порошок для ін'єкцій у флак. (Росія).
У зв'язку з тривалим періодом застосування пеніцилінових АБ у клінічній практиці (з початку 40-х років XX століття) з'явилася велика кількість штамів бактерій, резистентних до пеніциліну. Ця ситуація сприяла розробці та появі напівсинтетичних антибіотиків, стійких до бета-лактамаз.

• ферментів, що руйнують пеніцилін. Як правило, це комбінації АБ із специфічними інгібіторами бета-лактамаз. Вони звуться «інгібіторзахищені пеніциліни». До них відносяться комбінації: Амоксицилін / Клавуланат, Ампіцилін / Сульбактам та ін.

Аугментин - комбінація амоксициліну та клавуланової кислоти, має широкий спектр дії при тяжких бактеріальних та післяопераційних інфекціях. Випускаються табл. порошок для ін'єкцій порошок для сиропу (Великобританія).

1. Цефалоспорини

Цефалоспоринові АБ застосовуються в основному як засоби другого і третього вибору (антибіотики резерву). Більшість з них мають стійкість до бета-лактамаз і ефективно впливають на широкий спектр мікроорганізмів, в т.ч. і на пеніциліностійкі види. Класифікація основних цефалоспоринових АБ представлена ​​на рис. 65.

Мал. 65. Класифікація основних цефалоспоринових АБ.
Цефалоспорини 1 покоління:
Цефазолін (МПН) – має широкий спектр бактерицидної дії (в т.ч. гонококи, менінгококи, спірохети та ін). Випускається порошок для ін'єкцій у флак. (Росія та ін. країни), Кефзол (Італія, Індія), Цефамезін (Туреччина, Словенія) та ін. У Державному реєстрі ЛЗ Цефазолін зареєстрований у 16 ​​торгових назвах, одна лікарська форма; пропозиції 11 країн.
Цефалоспорини. 2 покоління:
Цефаклор (МПН) – АБ для перорального застосування, діє бактерицидно при різних інфекціях. Випускаються табл., Капе., Гранули для приготування суспензії (Німеччина). Альфа-цет (Югославія), Цеклор (Італія) та ін.
Цефуроксим (МПН) – випускаються порошок для ін'єкцій, табл., Гранули для суспензії. Зіннат, Зіннацеф (Велика Британія, Італія), Кетоцеф (Хорватія), Цефуксим (Індія), Цефурабол (Росія) та ін.

Цефалоспорини 3 покоління:
Цефотаксим (МНН) - базовий цефалоспорин 3-го покоління, має широкий спектр бактерицидної дії; застосовується парентерально 2 рази на день. Випускається порошок для ін'єкцій (Росія, Словенія, Індія), Кпафоран (Франція), Цефабол (Росія) та ін. пропозиції 8 країн.
Цефтазидим (МНН) – аналогічний попередньому, застосовується парентерально 2-3 рази на добу. Випускається порошок для ін'єкцій (Індія). Фортум (Італія), Кефадім (Іспанія), Віцеф (Росія) та ін.
Цефтріаксон (МНН) – дуже широкий спектр бактерицидної дії, парентеральний прийом 1 раз на добу. Випускається порошок для ін'єкцій (Росія). Роцефін (Швейцарія), Лонгацеф (Югославія) та ін. У Державному реєстрі ЛЗ Цефтріаксон зареєстровано у 16 ​​торгових назвах, одна лікарська форма; пропозиції 9 країн.
Цефоперазон (МПН) – парентеральний прийом 2-3 рази на добу, порошок для ін'єкцій. Цефоперабол (Росія), Цефобід (Італія) та ін.
Цефалоспорини 4 покоління:
Цефепім (МНН) – має дуже широкий спектр впливу на різні мікроорганізми, в т.ч. резистентні до цефалоспоринів 3-го покоління та аміноглікозидів. Випускається ліофілізований порошок для ін'єкцій. Максіпім (Італія).

1. Карбапенеми (бета-лактами)

Карбапенеми більш стійкі до дії бактеріальних бета-лактамаз, тому застосовуються при важких інфекціях і відносяться до препаратів резерву.
Меропенем (МНН) – має сильну бактерицидну дію, застосовується лише парентерально 3 рази на день. Випускається ліофілізований порошок для ін'єкцій. Меронем (Японія).

1. Монобактами

Монобактами або моноциклічні бета-лактамази мають вузький спектр антибактеріальної активності, тому застосовуються для лікування інфекцій, спричинених грамнегативною флорою.
Азтреонам (МПН) – випускається порошок для ін'єкцій. Азак- там (Італія).

1. Аміноглікозиди

Особливістю аміноглікозвідів є висока антибактеріальна активність, у тому числі по відношенню до синьогнійної палички, стійкої до інших антибіотиків.
Перший аміноглікозид – стрептоміцин був отриманий у 1944 р. В даний час виділяють три покоління аміноглікозидів (рис. 66).
1 Покоління

1 2 3

Мал. 66. Класифікація аміноглікозидів.

Аміноглікозиди першого покоління вважаються застарілими, відрізняються ото- та нефротоксичністю.
Гентаміцин (МПН) – бактерицидний АБ широкого спектру дії, вводиться 2 рази на добу. Випускаються порошок для ін'єкцій, розчин для ін'єкцій, мазь, краплі очні, аерозоль (Росія, Індія, Словенія, Польща та ін. країни), Гентацикол (Росія).
Тобраміцин (МПН) – застосовується при тяжких бактеріальних інфекціях, а також в офтальмології. Випускаються краплі і очні мазь, р-р для ін'єкцій, порошок для ін'єкцій (Росія). Бруламіцин (Угорщина), Тобрекс (Бельгія) та ін.
Амікацин (МПН) - застосовується при різних інфекційних захворюваннях, післяопераційних інфекціях. Випускаються розчин для ін'єкцій, порошок для ін'єкцій, розчин для інфузій (Росія, Болгарія, Югославія), Амікін (Італія) та ін.

1. Макроліди

Макроліди - це АБ на основі макроциклічного лактонного кільця. Залежно кількості атомів вуглецю в кільці вони поділяються на представлені на рис. 67.
Макроліди належать до найменш токсичних антибіотиків.

Еритроміцин (МПН) - має широкий спектр бактеріостатичної дії (в т.ч. застосовуються для лікування гонореї, сифілісу). Є антибіотиком резерву на лікування бактеріальних інфекцій, стійких до інших антибіотиків. Випускаються табл., табл. з кишково-розчинним покриттям, мазь, супозиторії ректальні для дітей, гранули для суспензії, розчин для прийому всередину, порошок для ін'єкцій (Росія, Польща, Німеччина та ін.). Ериф-люїд - розчин для зовнішнього застосування (Франція), Ерміцед - сироп (Каїр).
Азітроміцин (МПН) - новий оригінальний АБ-макролід; має широкий спектр дії, бактеріостатик. Застосовується при різних бактеріальних інфекціях, у т.ч. гонореї, сифіліс. Випускаються капе., табл., порошок для суспензії. Азітроцин (Росія), Сумамед, Сумамед форте (Хорватія) Зітропід, Сумазид (Росія) та ін.
Джозаміцин (МПН) – пероральний АБ у табл., покритих оболонкою, та суспензія оральна. Вільпрафен (Німеччина).

1. Хінолони / Фторхінолони

Хінолони застосовують у клініці з початку 60-х років. Цей клас АБ нині включає 3 покоління, але у Росії зареєстровані препарати I і II поколінь (рис. 68).
Фторхінолони дозволені для клінічного застосування у 80-х роках, відрізняються широким спектром антимікробної дії.
Налідіксова кислота (МПН) - уроантисептик, має бактерицидну дію. Випускаються капе, та табл. Невіграмон (Угорщина), Неграм (Словенія).
Оксолінова кислота (МПН) - уроантисептик, табл., Діокса-цин (Росія), Грамурин (Угорщина).

Піпемідова кислота (МПН) – уроантисептик; випускаються капе., супозиторії вагінальні, табл., вкриті оболонкою. Паліл (Словенія), Піпем (Югославія) та ін.
Фторхінолонові АБ поступово завойовують ринок антибактеріальних препаратів через свою значущість у терапії важких інфекцій. У 1990-х років частка цих АБ на світовому ринку становила 15%. Вони мають цілу низку переваг: прийом 1 раз на добу, велика активність по відношенню до грампозитивних мікроорганізмів, а також анаеробних бактерій.
Ці АБ добре зарекомендували себе в умовах стаціонару при лікуванні гострих, хронічних та зворотних інфекцій кісток, нирок, простати.
Ципрофлоксацин (МНН) - володіє широким спектром дії, додатково застосовується як профілактика та лікування інфекцій у хворих зі зниженим імунітетом. Прийом 1-2 рази на день. Випускаються табл., р-р для ін'єкцій, для інфузій (Росія, Болгарія, Індія), Ципробай (Німеччина), Сіфлокс (Туреччина), Ципринол (Словенія) та ін. лікарських форм; пропозиції 14 країн.
Пефлоксацин (МНН) – має широкий спектр бактерицидної дії, застосовується при різних інфекційно-запальних захворюваннях. Випускаються табл., р-р та порошок для ін'єкцій (Росія), Абактал (Росія), Пефлаціні (Угорщина) та ін. У Державному реєстрі ЛЗ Пефлоксацин зареєстрований у 9 торгових назвах, у 4 лікарських формах; пропозиції 5 країн.
Норфлоксацин (МНН) - застосовується при інфекціях сечостатевої системи, кишківника, очей. Випускаються табл. Ноліцин (Словенія), Норілет (Індія) та ін.

г
296 г- - - -.... , ==
Ломефлоксацин (МПН) – бактерицидний АБ широкого спектру дії, застосовується перорально 1 раз на добу. Випускаються табл. Максаквін (Франція) та ін.

1. Тетрацикліни

Тетрацикліни є АБ широкого спектру дії, які вперше були отримані в кінці 40-х років. Вони знаходять застосування і за деяких видів протозойних інфекцій. У той же час вони мають серйозні побічні дії, які значно звужують показання до призначення тетрациклінів (протипоказані вагітним жінкам та дітям до 8 років, оскільки порушують структуру кісткової тканини). У зв'язку з появою великої кількості резистентних мікроорганізмів до тетрациклінів їх застосування нині обмежене.
Тетрациклін (МПН) - природний тетрациклін; випускаються | табл., табл., покриті оболонкою, капе., мазь, очна мазь (Рос
сія).
Доксициклін (МНН) - напівсинтетичний АБ, бактеріостатик широкого спектра дії (активний щодо гонококів та спірохет). Випускаються капе., табл. (дисперсні, розчинні), сироп, розчин для ін'єкцій; призначається 1-2 рази на добу (Німеччина, Польща, Росія та ін.), Вібраміцин (Бельгія, Словенія) та ін.

1. Антибіотики інших груп

У цю групу включені АБ, які не належать до перерахованих вище (рис. 69).

Лінкоміцини:
Лінкоміцин (МПН) – отриманий з нового виду актиноміцету, застосовується при бактеріальних грампозитивних інфекціях, АБ резерву. Випускаються капе., розчин для ін'єкцій, порошок для ін'єкцій, мазь (Росія), Нелорен (Словенія) та ін.

Глікопептиди:
Ванкоміцин (МПН) - природний АБ, застосовується в медицині- * не з 1958 р., призначається при тяжких інфекційно-запальних захворюваннях; випускається порошок ліофілізований для внутрішньовенних краплинних ін'єкцій (Ізраїль), Ванкоцин (Німеччина), Ванміксан (Франція) та ін.
Поліміксини:
Поліміксин В (МПН) - природний АБ з бактерицидною дією. Вперше поліміксини одержані на початку 40-х років. Для них характерний вузький спектр дії та висока токсичність. Нині застосовуються рідко. Випускаються Поліміксин (парентеральне введення) або М сульфат (всередину) порошок для ін'єкцій, табл., мазь, лінімент (Росія).
Хлорамфенікол:
Хлорамфенікол (МПН) (левоміцетин) - застосовується в медицині давно - з кінця 40-х років, має бактеріостатичну дію (у великих концентраціях - бактерицидну). Однак у останні роки застосовується обмежено, т.к. чинить токсичну дію на кістковий мозок. Призначається як JIC другого ряду. Випускаються табл., табл. пролонгованої дії, капе., лінімент, краплі очні, розчин спиртовий зовнішній (у тому числі з борною кислотою, з новокаїном), порошок для ін'єкцій, паста (з саліциловоцинковою пастою) (Росія), Левомеколь - мазь, Левовінізоль - аерозоль, Сінтоміцин - лінімент (Росія).

1. Сульфаніламідні препарати

Сульфаніламіди (СА) є антибактеріальними препаратами для широкого застосування з бактеріостатичним дією. За своєю активністю вони значно поступаються сучасним АБ, мають високу токсичність, що впливає на попит та призначення лікарів. Крім того, багаторічне застосування СА сприяло виробленню мікроорганізмами резистентності до них, тому їх споживання в останнє десятиліття істотно скоротилося. На рис. 70 представлені основні СА-препарати.
Сульфаніламід (МПН) – Стрептоцид, випускаються мазь, лінімент (Росія).
Сульфадимідин (МПН) - Сульфадимезин, табл. (Росія).
Сульфаетидол (МПН) - Етазол, випускаються табл., Гранули для дітей, розчин для ін'єкцій (Росія).
Сульфаметоксипіридазин (МПН) – Сульфапіридазин, прийом 1 раз на день; випускаються табл., Очні плівки, Мікроцид - р-р для зовнішнього застосування (Росія).
Сульфадиметоксин (МНН) - прийом 1 разів на день, табл. (Росія).

Сульфален (МПН) – випускаються табл., р-р для ін'єкцій; щодня по 0,2 на добу (перша доза 1,0) або один раз на 7-10 днів у разовій дозі 2,0 при хронічних уповільнених інфекціях або для тривалої профілактики (ревматизм та ін.) (Росія).
Застосування СА може викликати побічні явища у вигляді алергічних реакцій, дерматитів, нудоти, блювання, невритів, порушень функцій кровотворення та сечовиділення. Ці ускладнення вимагають щедрого лужного пиття (до 2-3 л на добу). Усі СА належать до списку Б.
У зв'язку з резистентністю мікроорганізмів до СА широкого поширення набувають комбіновані црепарати, що містять два СА. Найбільш поширеним є Ко-тримок-сазол. Його ефект заснований на синергізм бактерицидної дії сульфаніламідного компонента сульфаметоксазолу ( середньої тривалостідії) та триметоприму, причому клінічний ефект обумовлений останнім.
Ко-тримоксазол - містить сульфаметоксазол та триметоприм (5:1). Застосовується при інфекціях легкої та середньої тяжкості кожні 12 год. або один раз на добу. Випускається у різних лікарських формах: табл., табл. форте, сироп, розчин для ін'єкцій, суспензія оральна (Індія, Росія, Німеччина, Франція та ін.), Бактрім (Швейцарія), Бісептол (Польща), Оріприм (Індія), Суметролім (Угорщина) та ін. У Державному реєстрі JIC Ко-тримоксазол зареєстрований у 18 торгових назвах, у 8 лікарських формах; пропозиції 15 країн.
Сульфатен - комбінація сульфамонометоксину та триметоприму, за дією аналогічна Ко-тримоксазолу. Випускаються табл. (Росія).

1. Антибактеріальні препарати різних груп:

нітрофурани
У цю групу включені JIС, які мають антибактеріальну активність, але не відносяться ні до антибіотиків, ні до СА.
Нітрофуран є другим після сульфаніламідів класом синтетичних антибактеріальних препаратів, запропонованим для широкого медичного застосування. За клінічною активністю поступаються більшості АБ та застосовуються при неускладнених формах інфекції. Найбільш ефективні нітрофурани при інфекційно-запальних захворюваннях ШКТ та сечовивідних шляхів, також використовуються при лямбліозі. Крім того, доведено їх антипротозойний та імуномодулюючий ефекти.
Нітрофурантоїн (МПН) - Фурадонін, застосовується при інфекційних захворюваннях сечі вивідних шляхів. Випускаються табл., табл. кишковорозчинні Сп. Б (Росія).
Фуразолідон (МПН) - застосовується при інфекційних захворюваннях ШКТ, табл., Гранули для суспензії оральної для дітей. Сп. Б (Росія).

1. Протитуберкульозні препарати

Лікування туберкульозу залишається на етапі важливим завданням вітчизняної медицини, т.к. відзначається зростання частоти клінічних форм туберкульозу. Тенденція до збільшення захворюваності на туберкульоз обумовлена ​​низкою причин, як соціально-економічного характеру, так і появою штамів бактерій туберкульозу, стійких до традиційних ЛЗ. Терапія туберкульозу на даний час характеризується комплексністю (одночасно призначається 2-4 медикаменти) та тривалістю (курс лікування від 3 міс. до 1 року і більше). Протитуберкульозні препарати розрізняють за рівнем активності туберкулостатичної дії на два ряди (рис. 71).
Найбільш високою активністю щодо мікробактерій туберкульозу має ізоніазид та рифампіцин, які становлять основу сучасної стратегії хіміотерапії туберкульозу.
Ізоніазид (МПН) – діє бактерицидно на мікобактерії, випускаються табл., р-р для ін'єкцій. Сп. Б (Росія та ін. країни).
Рифампіцин (МПН) - напівсинтетичний АБ із групи ри-фампіцинів, має бактерицидну дію, високоактивний щодо мікобактерій туберкульозу (застосовується з початку 70-х років), тому відноситься до препаратів I ряду. Випускаються капе., табл., порошок для ін'єкцій. Сп. Б (Росія, Німеччина, Ін-

від
i
300 г- - - -тгт^д
дія), Бенеміцин (Польща), Рімактан (Швейцарія), Ріфамор (Югославія) та ін. У Державному реєстрі ЛЗ Рифампіцин зареєстрований в 11 торгових назвах, у 3 лікарських формах; пропозиції 7 країн.
Протитуберкульозні
препарати

Рифабутин (МПН) – входить до групи рифампіцинів, впроваджений у клінічну практику порівняно недавно, тому належить до препаратів ІІ ряду. Сп. Б. Мікобутін - капе. (Італія), Р-Бутін (Індія).
Етамбутол (МНН) - відноситься до препаратів I ряду із середньою ефективністю, має бактеріостатичну дію, характеризується низькою токсичністю. Випускаються табл., Капе. Сп. Б (Росія, Польща, Індія), Комбутол (Індія), Сурал (Угорщина) та ін. У Державному реєстрі ЛЗ Етамбутол зареєстрований у 9 торгових назвах, у 3 лікарських формах; пропозиції 6 країн.
Згідно з рекомендованими ВООЗ протоколами короткострокової хіміотерапії туберкульозу, хворим призначаються комбіновані протитуберкульозні препарати, що є різними поєднаннями препаратів першого ряду з обов'язковим вмістом рифампіцину та ізоніазиду; є комбінації ще з піридоксином – вітаміном В6, необхідність у якому обумовлена ​​ізоніазидом.
Рифакомб, Рифакомб плюс - табл., що містять комбінації рифампіцину, ізоніазиду з додаванням піридоксину або піразинаміду. Випускаються табл., Вкриті оболонкою Сп. Б (Індія).

1. Противірусні препарати

Значне місце у структурі інфекційної захворюваності посідає вірусні інфекції, мають тенденцію до постійного зростання. Найбільш прості вірусні інфекції – респіраторні. Разом з тим, велика кількість збудників вірусних інфекцій та нетривалість постінфекційного імунітету визначають можливість розвитку вірусних інфекцій у одного хворого по кілька разів на рік. Особливо часто хворіють діти.
Істотне місце у структурі захворюваності посідають інші серйозні вірусні інфекції: інфекційний гепатит, енцефаліт, кір, груп, вітряна віспа, ВІЛ-інфекції та інших.
Сучасні зарубіжні противірусні препарати, що застосовуються при серйозних інфекціях, мають важчі побічні дії, ніж хвороба. У зв'язку з цим вони застосовуються, як правило, за життєвими показаннями.
Ацикловір (МПН) - у Росії застосовується з 1991 р. (творцю препарату в 1988 р. присуджено Нобелівську премію). Ациклічний нуклеозид, має противірусну активність проти герпесу, оперізуючого лишаю, цитомегаловірусу, вітряної віспи, характеризується безпекою та забезпечує клінічний ефект у 75-95% хворих. Препарати Ацикловіру виробляються багатьма фармацевтичними фірмами. Випускаються табл. порошок ліофілізований для ін'єкцій, крем, очна мазь. Сп. Б (Росія, Німеччина, Югославія та ін.), Зовіракс (Великобританія), Віролекс (Словенія), Суправіран (Німеччина) та ін.
Зідовудін (МНН) - відноситься до групи нуклеозидів, застосовується при ранніх і пізніх стадіяхВІЛ-інфекції. Сп. Б. Азі-дотімідін (Тімазід) - капе. (Росія), Ретровір АЗіТі (Retrovir AZT) - розчин для інфузій, капе., розчин оральний (Великобританія).
Найбільш перспективними в лікуванні та профілактиці вірусних інфекцій є вакцини та сироватки проти гепатиту, малярії, герпесу, СНІДу, гонореї, сифілісу та ін.

1. Протималярійні препарати

Збереження біля РФ й у світі природних осередків малярії визначає високий попит протималярійні препарати як традиційних (хінін), і сучасних синтетичних, що відрізняються повільним виведенням з організму і вираженим бактерицидним впливом на всі форми плазмодіїв (зокрема. сульфаніламідні препарати). Алкалоїд хінін (перший основний протималярійний засіб - з історії: кора хінного дерева для лікування малярії стала застосовуватися в 17 столітті, хінін до 1930 р. використовувався як єдиний протималюнок.

302 - т
в даний час має обмежене застосування, т.к. по ефективності поступається синтетичним препаратам та викликає побічні дії.
Гідроксихлорохін (МПН) - Плаквеніл, відноситься до групи хінолінів, має, крім протималярійної дії, ще протиревматичної та імунодепресивної активності, застосовується і для лікування колагенозів; табл. Сп. Б (Велика Британія).
Хлорохін (МПН) – призначений для профілактики та лікування всіх видів малярії, застосування аналогічно плаквенілу. Випускаються табл., розчин для ін'єкцій. Сп. Б. Делагіл (Угорщина), Хінга-мін (Росія).

1. Протипротозойні препарати

Протозойні інфекції викликаються найпростішими при попаданні в організм людини і тварин.
Широке поширення кишкового амебіазу (дизентерія), висока захворюваність на лямбліоз (особливо у дітей), трихомоніаз (кольпіт, уретрит) визначають високий попит на протипротозойні препарати.
До цієї групи входять нітроімідазоли – синтетичні антимікробні препарати з високою активністю щодо збудників протозойних інфекцій. Перший препарат цієї групи

• метронідазол був дозволений для медичного застосування в 1960 р., потім з'явилися тинідазол, орнідазол та ін. Надають вибірковий бактерицидний ефект.

Метронідазол (МПН) - має бактерицидну дію (трихомонади, лямблії, дизентерійні амеби та ін.), застосовується при інфекціях урогенітального тракту, ШКТ, при хірургічних втручаннях, хронічному алкоголізмі (вироблення негативного рефлексу). Випускаються табл., розчин для ін'єкцій, супозиторії вагінальні, суспензія оральна, желе, гель, крем, розчин для інфузій, табл. вагінальні, порошок для ін'єкцій. Сп. Б (Росія, Болгарія, Польща та ін.), Кліон, Кліон Д (Угорщина, Росія), Тріхопол (Польща), Флагйл (Індія, Франція), Метрогіл (Індія) та ін. У Державному реєстрі JIC Метронідазол зареєстрований в 16 торгових назв, у 9 лікарських формах; пропозиції 17 країн.
Тінідазол (МПН) - застосування аналогічне; табл., Сп. Б (Польща, Болгарія), Фазіжин (Бельгія), Тініба (Індія) та ін.

1. Протисифілітичні препарати

В асортименті вітчизняних JIC серед специфічних, що застосовуються при лікуванні тільки сифілісу, є препарати,

містять миш'як та вісмут. Усі такі препарати переносяться хворими важко, т.к. вони мають серйозні побічні дії. Тому сучасна терапія сифілісу пропонує комплексне лікування з використанням антибіотиків, препаратів миш'яку і вісмуту, імуномодуляторів.
Ацетарсол (МПН) - Осарсол, застосовується для лікування трихомонадного кольпіту, дизентерії, сифілісу. Випускається порошок. Сп. А. Осарцид – супозиторії вагінальні, Осарбон – супозиторії вагінальні з борною кислотою (Росія).
Бійохінол - завись йодвісмуту хініну в маслі; застосовується за різних форм сифілісу; випускається суспензія у флак. Сп. Б (Росія).

1. Протигрибкові препарати

Мікози належать до опортуністичних інфекцій, що розвиваються в результаті придушення імунітету через неправильне застосування антибіотиків, імунодепресивних засобів та інших причин, що призводить до зміни власної мікрофлори людини.
Дуже поширеними є грибкові захворювання шкіри, нігтьових пластин та слизових оболонок. Нині відомо кілька десятків грибків, які викликають ті чи інші мікози в людини. Розрізняють кандидомікози, дерматомікози та системні (глибокі) мікози. Для лікування грибкових захворювань використовується велика кількість JIC, що відрізняються за спектром протимікозної дії.
Найбільш поширеними та ефективними препаратамив останнє десятиліття визнані похідні імідазолу: клот-римазол, міконазол, кетоконазол та ін. Вони мають широкий спектр протигрибкового впливу як при поверхневих, так і глибоких мікозах.
Клотримазол (МНН) - має, крім протигрибкового, ще антибактеріальну та антитрихомонадну дію. Випускається у різних лікарських формах: табл. вагінальні, крем, мазь, лосьйон, розчин для зовнішнього застосування. Сп. Б (Росія, Індія, Польща, Румунія); Канестен (Німеччина, Угорщина), Кандід (Індія) та ін. У Державному реєстрі ЛЗ Клотримазол зареєстрований у 12 торгових назвах, у 6 лікарських формах; пропозиції 7 країн.
Міконазол (МПН) – протигрибковий, антибактеріальний засіб. Випускаються супозиторії вагінальні, крем. Сп. Б. Гінезол (США), Гіпо-Дактанол (Югославія), Дактарін (Бельгія), Мікозон (Індія) та ін.

Кетоконазол (МПН) – протигрибковий, фунгіцидний засіб. Випускаються мазь, вагінальні супозиторії, табл., шампунь. Нізорал (Бельгія), Мікозорал (Росія) та ін.
Гризе

Поняття про хіміотерапію та антибіотики

Основоположником хіміотерапії є німецький хімік, лауреат Нобелівської премії П.Ерліх, який встановив, що хімічні речовини, що містять миш'як, згубно діють на спірохети та трипаносоми, і отримав у 1910 р. перший хіміотерапевтичний препарат - сальвбудсан, для мікроорганізму).

Механізм дії сульфаніламідів (сульфонамідів) на мікроорганізми було відкрито Р.Вудсом,

які встановили, що сульфаніламіди є структурними аналогами параамінобензойної кислоти (ПАБК), що бере участь у біосинтезі фолієвої кислоти, необхідної для життєдіяльності бактерій. Бактерії, використовуючи сульфаніламід замість ПАБК, гинуть.

Перший природний антибіотик було відкрито 1929 р. англійським бактеріологом А.Флемінгом. При вивченні пліснявого гриба Penicillium notatum, що перешкоджає зростанню бактеріальної культури, А. Флемінг виявив речовину, що затримує ріст бактерій, і назвав її пеніциліном. У 1940 р. Г. Флорі та Е. Чейн отримали очищений пеніцилін. У 1945 р. А. Флемінг, Г. Флорі та Е. Чейн стали Нобелівськими лауреатами.

В даний час є безліч хіміотерапевтичних препаратів, які застосовуються для лікування захворювань, викликаних різними мікроорганізмами.

Відкриття стрептоміцину (Ваксман) започаткувало хіміотерапію туберкульозу, великі успіхи якої пов'язані з відкриттям парааміносаліцилової кислоти (1946) та похідних гідразиду ізонікотинової кислоти (1952).

Хіміотерапевтичні речовини можуть надавати як профілактичну, і лікувальну дію, т. е. можуть запобігати чи лікувати інфекцію. Лікувальна дія може бути радикальною або митігуючою. В останньому випадку хвороба не виліковується повністю, а лише значно пом'якшується її перебіг.

Хіміотерапевтичні препарати лише пригнічують життєдіяльність мікроорганізму та припиняють його розмноження. Остаточне знищення збудника інфекції залежить від захисних сил макроорганізму (останні не повинні пригнічуватись хіміотерапевтичними препаратами).

У процесі лікування може виникати стійкість ( резистентність) збудника до хіміотерапевтичного препарату. Особливо це спостерігається при тривалому лікуванні хронічних інфекцій (наприклад, туберкульозу). Виникнення стійкості знижує ефективність лікування. Лікарська стійкість має групову специфічність. Це означає, що мікроби, стійкі до будь-якої хпміотерапевтичної речовини, будуть стійкі також і до інших речовин тієї ж хімічної групи (тобто таким самим інтимним механізмом дії на мікробну клітину), але вони зберігають повну чутливість до препаратів, що належать до інших хімічних рядів. Цю обставину необхідно враховувати під час тривалого лікування хронічних інфекцій.

При комбінованому застосуванні одночасно кількох хіміотерапевтичних речовин резистентність мікробів розвивається насилу або зовсім не розвивається. Тому такі хронічні інфекції, як туберкульоз чи проказа (лепра), нині лікують шляхом комбінованого застосування кількох хіміотерапевтичних препаратів.

Тривале вплив лікарської речовини на бактерії може призвести до появи про лікарських штамів. Останні ростуть і розвиваються лише в присутності лікарського препарату, а без нього не відбувається зростання. Лікарськозалежні штами не викликають у тварин захворювання, проте якщо одночасно вводиться і лікарська речовина, то розвивається смертельна інфекція.

Дія хіміотерапевтичних препаратів характеризується певною специфічністю. Не можна той самий препарат застосовувати для лікування будь-якої інфекції. Однак ця специфічність у більшості випадків не є дуже строгою. Іноді препарати діють лише кілька видів збудників, в інших випадках їх дія поширюється на дуже багато хвороб (хіміотерапевтичні препарати з вузьким і широким спектром дії).

Основні групи хіміопрепаратів.

за спрямованості діїхіміотерапевтичні препарати поділяють на:

1) протипротозойні;

2) протигрибкові;

3) противірусні;

4) антибактеріальні.

за хімічної будовивиділяють кілька груп хіміотерапевтичних препаратів:

1) сульфаніламідні препарати (сульфаніламіди) – похідні сульфанілової кислоти. Вони порушують процес отримання мікробами необхідних їхнього життя та розвитку ростових факторів – фолієвої кислоти та інших речовин. До цієї групи відносять стрептоцид, норсульфазол, сульфаметизол, сульфометаксазол та ін;

2) похідні нітрофурану. Механізм дії полягає у блокуванні кількох ферментних систем мікробної клітини. До них відносять фурацилін, фурагін, фуразолідон, нітрофуразон та ін;

3) хінолони. Порушують різні етапи синтезу ДНК мікробної клітини. До них відносять лідиксову кислоту, циноксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин;

4) азоли – похідні імідазолу. Мають протигрибкову активність. Інгібують біосинтез стероїдів, що призводить до пошкодження зовнішньої клітинної мембрани грибів та підвищення її проникності. До них відносять клотримазол, кетоконазол, флуконазол та ін;

5) діамінопірімідіни. Порушують метаболізм мікробної клітини. До них відносять триметоприм, піриметамін;

6) антибіотики – це група сполук природного походження чи його синтетичних аналогів.

Антибіотики- хіміотерапевтичні речовини, що продукуються мікроорганізмами, тваринними клітинами, рослинами, які мають вибіркову здатність пригнічувати та затримувати зростання мікроорганізмів, а також пригнічувати розвиток злоякісних новоутворень.

Залежно від джерела одержання розрізняють шість груп антибіотиків:

Антибіотики, отримані з грибів, наприклад, роду Penicillium (пеніциліни, гризеофульвін), роду Cephalosporium (цефалоспорини) і т. д.;

Антибіотики, одержані з актиноміцетів; група включає близько 80% всіх антибіотиків. Серед актиноміцетів основне значення мають представники роду Streptomyces, які є продуцентами стрептоміцину, еритроміцину, левоміцетину, ністатину та багатьох інших антибіотиків;

Антибіотики, продуцентами яких є власне бактерії. Найчастіше з цією метою використовують представників пологів Bacillus та Pseudomonas. Прикладами антибіотиків цієї групи є поліміксини;

Бацітрацин;

Антибіотики тваринного походження; з риб'ячого жиру одержують ектерицид; лізоцим – з яєчного білка

Антибіотики рослинного походження. До них можна віднести фітонциди, що виділяють цибулю, часник, інші рослини. У чистому виглядівони не отримані, оскільки є надзвичайно нестійкими сполуками. Антимікробну дію мають багато рослин, наприклад ромашка, шавлія, календула.

Синтетичні антибіотики

Спектр дії антибіотиків.По спектру дії антибіотики ділять п'ять груп залежно від цього, які мікроорганізми вони впливають. Крім того, існують протипухлинні антибіотики, продуцентами яких також є актиноміцети. Кожна з цих груп включає дві підгрупи: антибіотики широкого та вузького спектра дії.

1. Антибактеріальні антибіотики становлять найчисленнішу групу препаратів. Переважають у ній антибіотики широкого спектра дії, які впливають представників всіх трьох відділів бактерій. До антибіотиків широкого спектру дії відносяться аміноглікозиди, тетрацикліни та ін. Антибіотики вузького спектру дії ефективні щодо невеликого кола бактерій, наприклад, поліміксини діють на грацилікутні, ванкоміцин впливає на грампозитивні бактерії.

2. У окремі групивиділяють протитуберкульозні, протилепрозні, протисифілітичні препарати.

3. Протигрибкові антибіотики включають значно менше препаратів. Широкий спектр дії має, наприклад, амфотерицин В, ефективний при кандидозах, бластомікозах, аспергільозах; водночас ністатин, який діє гриби роду Candida, є антибіотиком вузького спектра дії.

4. Антипротозойні та антивірусні антибіотики налічують невелику кількість препаратів.

5. Протипухлинні антибіотики представлені препаратами, що мають цитотоксичну дію. Більшість їх застосовують при багатьох видах пухлин, наприклад мітоміцин С.

Антибактеріальна дія антибіотиків то, можливо бактерицидним, тобто. бактерій, що викликають загибель (наприклад, у пеніцилінів, цефалоспоринів), і бактеріостатичним - затримують ріст і розвиток бактерій (наприклад, у тетрациклінів, левоміцетину). При збільшенні дози бактеріостатичні антибіотики можуть викликати загибель бактерій.

В залежності від механізму дії розрізняють п'ять груп антибіотиків:

- антибіотики, що порушують синтез клітинної стінки;

Антибіотики, що порушують молекулярну організацію та синтез клітинних мембран.

антибіотики, що порушують синтез білка;

Антибіотики – інгібітори синтезу нуклеїнових кислот.

Антибіотики, що пригнічують синтез пуринів та амінокислот.

Побічна діяантибіотиків.Розрізняють кілька груп ускладнень антибіотикотерапії.

1. Токсичні реакції.Токсична дія антибіотиків залежить від властивостей препарату, його дози, способу запровадження, стану хворого. Серед ускладнень цієї групи першому місці стоїть поразка печінки. Подібну дію мають, наприклад, тетрацикліни. Друге місце займають антибіотики з нефротоксичною дією, наприклад аміноглікозиди: пошкодження печінки та нирок пов'язане з їх знешкоджуючою видільною функціями. Аміноглікозиди можуть також викликати незворотне ураження слухового нерва. Левоміцетин може вражати органи кровотворення, він же має ембріотоксичну дію. Цефалоспорини III покоління порушують синтез вітаміну К, у результаті можливі кровотечі. Найменш токсичний із застосовуваних антибіотиків пеніцилін, проте при його тривалому використанні можливе ураження ЦНС.

Для попередження токсичної дії антибіотиків необхідно вибирати найбільш нешкідливі для даного хворого препарати (не призначати, наприклад, нефротоксичні антибіотики хворому з ураженням нирок) та постійно стежити за станом органів, для яких токсичний антибіотик.

2.Дісбіози. При використанні антибіотиків широкого спектра дії поряд із збудниками захворювання, для знищення яких їх застосовують, гинуть деякі представники нормальної мікрофлори, чутливі до цих антибіотиків. Звільняється місце для антибіотикорезистентних мікроорганізмів, які починають посилено розмножуватись і можуть стати причиною вторинних ендогенних інфекцій, як бактеріальних, так і грибкових.

3.Дія на імунітет. Застосування антибіотиків може викликати алергічні реакції, виникнення яких залежить від властивостей препарату (найсильнішими алергенами є пеніцилін та цефалоспорини), способу введення та індивідуальної чутливості хворого. Алергічні реакції спостерігаються у 10% випадків. Можуть з'явитися висипання, свербіж, кропив'янка та ін. Дуже рідко виникає таке тяжке ускладнення, як анафілактичний шок.

4.Імунодепресивна дія.Наприклад, левоміцетин пригнічує антитілоутворення, тетрациклін пригнічує фагоцитоз.

5.Дія антибіотиків на мікроорганізми. Крім несприятливого побічного впливу на макроорганізм, антибіотики можуть викликати небажані для людини зміни самих мікроорганізмів. По-перше, мікроорганізми можуть змінюватися морфологічні, біохімічні та інші властивості. По-друге, при лікуванні антибіотиками у бактерій формується набута антибіотикостійкість (резистентність).